No obstante el papel central que poseen las células dendríticas (CD) para orquestar la respuesta inmunológica, estas células responden a señales inhibitorias tornándose tolerogénicas. En este estudio demostramos cómo Gal-1 es capaz de conferir características tolerogénicas a las CD. Luego de la exposición a Gal-1, estas células aumentan la expresión de las citoquinas IL-27 e IL-10, suprimen la respuesta T y la inflamación del sistema nervioso central in vivo. De acuerdo a su función regulatoria, encontramos que Gal-1 se expresa en CD expuestas a estímulos tolerogénicos y durante el pico y la etapa de resolución de una patología autoinmune. Las CD que carecen de Gal-1 poseen un potencial inflamatorio superior y una menor capacidad de suprimir enfermedades inflamatorias.
Nuestro trabajo ha logrado identificar un circuito tolerogénico que vincula a la señalización de Gal-1, a las células dendríticas productoras de IL-27 y a las células T productoras de IL-10; fenómeno que presenta importantes implicancias terapéuticas en inmunopatologías.
Ilarregui y col. Nature Immunology, 2009 (ver Publicaciones).
Aún cuando se ha avanzado notablemente en el desarrollo de terapias anti-angiogénicas, no todos los pacientes logran responder a dichos tratamientos y aquéllos que responden al comienzo pueden volverse resistentes. En este trabajo encontramos un vínculo entre fenómenos de hipoxia y neovascularización dependiente de la unión de galectina-1 y N-glicanos en el microambiente tumoral en sarcoma de Kaposi. Esta interacción es dependiente del factor de transcripción NF-κB e independiente de los factores HIF-1α y HIF-2α. La inhibición de la interacción entre galectina-1 y sus ligandos (N-glicanos complejos) previene la formación de nuevos vasos sanguíneos y el crecimiento tumoral, ambos fenómenos derivados de la hipoxia generada en el microambiente tumoral.
A su vez, en estudios recientes identificamos un nuevo mecanismo de resistencia a las terapias anti-angiogénicas, a través del cual la unión de galectina-1 a N-glicanos complejos en el receptor VEGFR2 mimetiza la señal del ligando canónico VEGF. La utilización de un anticuerpo monoclonal anti-Gal-1 evita esta resistencia, normaliza la vasculatura aberrante del tumor y a su vez potencia la respuesta inmune anti-tumoral. La combinación de estos efectos contribuyen a la inhibición del crecimiento tumoral.
Croci y col. Journal of Experimental Medicine, 2012.
Croci y col. Cell, 2014. (Ver Publicaciones)
Otro de nuestros proyectos se encuadra en el estudio del microambiente tumoral en cáncer de mama. Especialmente estudiamos cómo las interacciones entre las células tumorales y los componentes del sistema inmune modulan las metástasis. Al respecto recientemente demostramos que galectina-1 es un factor clave en la formación de metástasis pulmonares en cáncer de mama y que el bloqueo de las interacciones entre galectina-1 y sus glicanos específicos en el microambiente tumoral es una estrategia efectiva para tratar el cáncer de mama metastásico.
Asimismo estudiamos cómo las hormonas esteroideas son capaces de modular el escape tumoral y las poblaciones supresoras en procesos de metástasis. La información obtenida en nuestro proyecto de investigación permitirá sentar las bases para el desarrollo y la aplicación de nuevas terapias basadas en el bloqueo de moléculas del microambiente tumoral que estén asociadas al escape tumoral, a la resistencia a las terapias y a la formación de metástasis en cáncer de mama.
D’alotto Moreno y col. Cancer Research, 2013 (Ver sección Publicaciones).
La regulación de la glicosilación puede controlar procesos celulares asociados a linfocitos T, incluyendo la activación, diferenciación y migración a tejidos, enmascarando ligandos reconocidos por lectinas endógenas. En este proyecto nos dedicamos a entender cómo los estímulos que promueven la diferenciación hacia los perfiles TH1, TH2 y TH-17, pueden regular los patrones de glicosilación de los linfocitos T helper, modulando su susceptibilidad a Gal-1.
Esta proteína de unión a glicanos posee actividades antiinflamatorias y pro-apoptóticas. Mientras que los linfocitos TH1- y TH-17 expresan el repertorio de glicanos de superficie que son críticos para la unión de Gal-1 y la consecuente promoción de la apoptosis, los linfocitos TH2 están protegidos de la unión de Gal-1 a través de la sialilación diferencial de glicoproteínas de superficie.
Observamos que ratones deficientes en Gal-1 desarrollan respuestas TH1- y TH17 aumentadas, junto con una mayor susceptibilidad a enfermedades autoinmunes. Nuestros hallazgos han identificado un nuevo vinculo molecular entre la glicosilación diferencial de los linfocitos T helper, la susceptibilidad a la muerte celular y la inhibición de la respuesta inflamatoria.
Toscano y col. Nature Immunology, 2007 (Ver sección Publicaciones).
